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Fleche Home Mise en place et évaluation médico-économique d’une stratégie innovante de détection de mutations dans le gène COL3A1 dans le cadre du diagnostic du syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire

Collaborations : Pr X. Jeunemaitre - Hôpital Européen Georges Pompidou, Pr G. Chatellier - Hôpital Européen Georges Pompidou, Pr I. Durand-Zaleski - URC Eco Ile de France

Résumé

Le Syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire (OMIM # 130050) est une pathologie héréditaire autosomique dominante qui prédispose à des ruptures vasculaires, digestives et utérines. Il s’agit d’une affection du tissu conjonctif secondaire à des mutations sur le gène COL3A1 codant pour la chaîne 1 du collagène III.

Son diagnostic est particulièrement critique en raison des modifications de prise en charge préventive et curative des complications vasculaires et viscérales de l’affection. La iatrogénèse induite par des actes effectués sur des patients non diagnostiqués rend compte d’une proportion substantielle de la morbi-mortalité observée dans cette pathologie.

Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments cliniques, d’examens d’imagerie non-invasive mais reste incertain en raison de la variabilité du phénotype. C’est l’identification d’un défaut du collagène de type 3 qui, lorsqu’il est présent, apporte la certitude du diagnostic. Cette identification a reposé jusqu’à maintenant sur le diagnostic biochimique d’une anomalie du collagène de type 3 ou sur le diagnostic d’une mutation du cDNA du gène COL3A1.

Dans les deux cas, ces analyses ont pour inconvénient de nécessiter une biopsie de peau et une culture de fibroblastes avant de pouvoir réaliser l’analyse sur la protéine ou sur l’ARNm extraits de la culture cellulaire. Cette étape préalable a pour inconvénients sa lourdeur et son coût (temps technicien et réactifs), le temps nécessaire à l’obtention d’un nombre suffisant de cellules (6-8 semaines), la possibilité d’échec (environ 10% dans notre expérience).

L’analyse biochimique de la protéine comme l’analyse moléculaire du cDNA n’ont qu’une sensibilité partielle et leur résultats n’ont essentiellement de valeur que positifs. Ces difficultés techniques ajoutées à la rareté supposée de la maladie font qu’il n’existe que deux laboratoires hautement spécialisés en France qui effectuent le diagnostic moléculaire - organisés en centre de référence (HEGP) et de recours (Montpellier) et un seul laboratoire en Belgique (Gand) qui effectue le diagnostic biochimique et moléculaire, dans un délai voisin de 12 à 24 semaines et pour un coût moyen 1000 €.

Cependant, la population cible en France susceptible de bénéficier d’un diagnostic a été estimée à l’aide des données de registre, des données de la CCAM et des données épidémiologiques de la maladie à au moins 490 patients par an.

La technologie innovante proposée s’affranchit de l’étape préalable de culture cellulaire et repose sur l’analyse directe de l’ensemble du gène COL3A1 , à partir d’une simple prise de sang. Deux techniques seront mises en place et comparées : séquençage direct par la technique de Sanger sur des automates de séquence existants, puce de reséquençage sur matériel Affymétrix (location).

C’est pour cette dernière technique que le gain en terme de coût d’analyse (300 €/puce) et de rapidité (3 semaines maximum pour l’ensemble de la procédure) devrait être le plus substantiel. Pour les deux techniques, un gain de sensibilité est aussi attendu. Pour les résultats négatifs avec suspicion de faux négatifs, une technique complémentaire de dHPLC sera effectuée (environ 5-10% des tests).

Le protocole se déroulera en 2 phases. La première année sera consacrée à la mise en place des 2 techniques de séquençage et à leur comparaison par rapport aux techniques de référence sur 50 échantillons déjà analysés.

L’activité de la 2° année portera sur une analyse de nouveaux échantillons (n=150) recueillis dans les multiples services de médecine/chirurgie impliqués dans cette pathologie à travers la France (n >40 services). La mise en place d’une base de données informatisée des mutations retrouvées et d’un site web correspondant, à travers l’expérience développée dans le centre de Montpellier, permettra un suivi à long terme de cette analyse, partageable par l’ensemble de la communauté médicale.

Les laboratoires impliqués dans l’analyse moléculaire sont situés à l’HEGP et à Montpellier. Tous deux ont une expertise forte dans le domaine de la génétique moléculaire, en particulier cardiovasculaire, et sont adossés sur des centres de référence nationaux cliniques pour des pathologies rares telles le syndrome d’Ehlers-Danlos vasculaire ou la maladie de Marfan.

L’analyse de l’impact médico-économique comprendra : une analyse coût/efficacité de la technologie proposée en comparaison de la technologie de référence (analyse comparée des coûts techniques et de main d’œuvre, des facilités de mise en œuvre, des rendements diagnostiques), une analyse coût/bénéfice pour la pathologie elle-même avec, en particulier, l’impact sur la prise en charge des patients, leur parcours de soin, leur qualité de vie, l’élargissement possible de la population à tester en fonction du rapport coût/bénéfice de la technique innovante et l’évaluation du gain espéré en terme de morbi-mortalité, une analyse de l’impact financier de la poursuite de cette technologie dans les 2 laboratoires de référence participant au projet, avec l’impact prévisible au niveau hospitalier et extra-hospitalier et mesure des gains possibles réalisés. Cette analyse financière sera complétée par une analyse prospective de l’impact de la mise en place de la technologie innovante pour d’autres pathologies héréditaires.

Dernière mise à jour le 22/01/2010