Nos projets > > Projets en cours > > STICs / PHRC > > Soutien aux Technologies Innovantes et Coûteuses > 2008

Mise en place et évaluation médico-économique de l’analyse exhaustive de l’ADN mitochondrial (ADNmt) par les techniques surveyor et mitochips

Collaborations : Pr Véronique PAQUIS, Service de Génétique Médicale CHU de Nice - Pr THALABARD Jean-Christophe, Université Paris Descartes - Nathanaël Charrier, Hassani Maoulida URC-Eco - Pr Isabelle Durand-Zaleski, URC-Eco, service de santé publique Henri Mondor

Contexte

Les maladies mitochondriales touchent environ 2,5 personnes sur 10 000, enfants et adultes, et peuvent se manifester à tout âge de la période néonatale jusqu’à une période avancée de la vie. Leur pronostic est très péjoratif et dans la très grande majorité des cas il n’existe pas de traitement curatif. L’expression clinique est très hétérogène (encéphalomyopathie, retard mental, épilepsie, diabète, cardiomyopathie, surdité, cécité, insuffisance hépatique…) et le diagnostic est souvent difficile. Il repose sur une série d’examens complémentaires parmi lesquels le diagnostic moléculaire tient une place importante. Ce dernier consiste à rechercher les anomalies de l’ADNmt permettant de faire ou de confirmer le diagnostic, de donner un conseil génétique et éventuellement de proposer un diagnostic prénatal. Les bénéfices attendus pour le patient sont principalement d’éviter l’errance diagnostique et notamment les examens invasifs qui lui sont souvent associés, d’éviter l’aggravation de l’état de santé liée à l’utilisation de traitements nocifs pour la chaîne respiratoire (Dépakine…), de bénéficier d’une inclusion dans les essais thérapeutiques et d’éviter la naissance d’enfants gravement atteints.
La recherche des réarrangements (délétion, duplications) du génome mitochondrial par technique de PCR « grands fragments » est la première étape de l’analyse de l’ADNmt. Lorsqu’une délétion a été éliminée, une recherche « ciblée » peut être réalisée pour identifier les mutations ponctuelles qui ont été le plus souvent décrites. Mais cela ne permet pas d’identifier toutes les mutations du génome mitochondrial dont la taille (16,5kb) rend un séquençage exhaustif impossible en routine.
La stratégie innovante que nous étudions propose d’utiliser deux techniques complémentaires. La première technique, Surveyor, permet de détecter les mutations pathogènes hétéroplasmiques de l’ADNmt les plus courantes. En l’absence de mutation identifiée par Surveyor, la technique MitoChips permettant d’identifier les mutations homoplasmiques est réalisée.

Objectifs

L’objectif principal est d’évaluer la contribution de l’analyse de l’ADNmt par Surveyor et MitoChips à la confirmation du diagnostic clinique.
Les objectifs secondaires sont :

  • analyser, décrire les données cliniques, diagnostiques et biologiques de la cohorte,
  • estimer le coût des tests diagnostiques,
  • évaluer l‘errance diagnostique des patients ayant bénéficié de la stratégie de référence, (recherche de délétion et des mutations les plus fréquentes) avec un résultat négatif.

Méthode

Analyse prospective multicentrique non randomisée.
Critères d’inclusion :
-  Consentement éclairé,
-  Tableau clinique évocateur d’une maladie mitochondriale (« association illégitime » de symptômes ou syndromes spécifiques comme MELAS, NARP…) et/ou
-  Bilan métabolique évocateur d’une atteinte de la chaine respiratoire et/ou
-  Accumulation de lipides, fibres rouges déchiquetées, fibres cox négatives objectivée par l’analyse histologique d’un prélèvement musculaire et/ou
-  Identification d’un déficit portant sur un ou plusieurs complexes de la chaine respiratoire à partir d’un prélèvement tissulaire
Critères d’exclusion :
-  Présence d’une délétion de l’ADNmt
-  Présence d’une mutation 3243, 8344 ou 8993
Le diagnostic et la stratégie thérapeutique envisagés avant l’analyse de l’ADNmt puis après l’analyse sont renseignés par les médecins prescripteurs. Ils précisent l’indice de confiance accordé au diagnostic. La comparaison avant/après permettra de mesurer la contribution de l’analyse de l’ADNmt à la confirmation du diagnostic et la contribution à la prise en charge thérapeutique. Les coûts de réalisation des examens seront mis en regard de ce critère d’efficacité.

Échéancier

Début : 2008

Fin : 2014

Dernière mise à jour le 12/02/2014